Διαβήτης: Παλιά και νέα φάρμακα που ανακόπτουν τη μεταβολική πανδημία του 21ου αιώνα

Photo: Shutterstock

ΑΝΔΡΕΑΣ ΜΕΛΙΔΩΝΗΣ

Παθολόγος - Διαβητολόγος

Σε αυτά τα εντυπωσιακά δεδομένα εάν προστεθεί και το επιδημιολογικό μέγεθος του προδιαβήτη (38% του πληθυσμού στις ΗΠΑ έχει προδιαβήτη, σύμφωνα με την τελευταία μελέτη NHANES), γίνεται κατανοητός ο χαρακτηρισμός του σακχαρώδους διαβήτη ως μεταβολικής μάστιγας ή μεταβολικής πανδημίας του 21ου αιώνα. Η επίμονη υπεργλυκαιμία της νόσου οδηγεί σε χρόνιες επιπλοκές. Μετανάλυση 5 μελετών έδειξε ότι 32% των ατόμων με σακχαρώδη διαβήτη (μέση ηλικία 63 έτη) έχουν καρδιαγγειακή νόσο, 65% διαβητική νευροπάθεια και 52% διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια. Επίσης το 45% αυτών αναπτύσσουν διαβητική νεφροπάθεια και χρόνια νεφρική νόσο, σύμφωνα με επιδημιολογικά δεδομένα εργασίας της Ελληνικής Διαβητολογικής Εταιρείας.

Ολα αυτά εξηγούν τον διπλάσιο κίνδυνο νοσηρότητας και θνησιμότητας των ατόμων με σακχαρώδη διαβήτη. Τα τελευταία χρόνια, ως εκ τούτου, υπάρχει από τις μεγάλες επιστημονικές εταιρείες ιδιαίτερη εστίαση στην έγκαιρη διάγνωση της νόσου (σάκχαρο νηστείας, καμπύλη σακχάρου ή OGTT oral glucose tolerance test). Επίσης από διετίας η Αμερικανική Διαβητολογική Εταιρεία (ADA) συστήνει όλοι οι ενήλικες άνω των 35 ετών να κάνουν καμπύλη σακχάρου, ενώ όσοι έχουν παράγοντες κινδύνου για εμφάνιση σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 (κληρονομικότητα, παχυσαρκία, δυσλιπιδαιμία, στεφανιαία νόσος κ.λπ.) θα πρέπει να την κάνουν μετά την ενηλικίωση τους. Επί αρνητικού αποτελέσματος θα πρέπει να γίνεται επανέλεγχος κάθε 3 χρόνια.

Οι σύγχρονες θεραπευτικές οδηγίες

Σήμερα υπάρχουν λεπτομερειακές κατευθυντήριες οδηγίες από τις μεγάλες επιστημονικές εταιρίες (ADA, ΕΔΕ ) για τα βήματα της ακολουθούμενης αντιδιαβητικής αγωγής για τον διαγνωσμένο ασθενή με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.

Αρχικά, πάντως, και σήμερα επισημαίνεται ιδιαίτερα η αξία της γλυκαιμικής ρύθμισης. Οι μεγάλες μελέτες DCCT και UKPDS για τον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 και 2 αντίστοιχα έδειξαν σημαντική μείωση των μικροαγγειοπαθητικών επιπλοκών (νεφροπάθεια,νευροπάθεια.αμφιβληστροειδοπάθεια) με την εντατική γλυκαιμική ρύθμιση, ενώ δεν ήταν σαφή τα δεδομένα για την ευνοϊκή επίδραση στις καρδιαγγειακές επιπλοκές. Πρόσφατη μεταανάλυση 8 προοπτικών τυχαιοποιημένων μελετών έδειξε σημαντική μείωση των καρδιαγγειακών επιπλοκών κατά 15% με την εντατική ρύθμιση, ενώ στην ομάδα των ασθενών πρωτογενούς πρόληψης (χωρίς ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου) η μείωση έφτασε το 36%!

Προσδιορίζεται έτσι στόχος για την επίτευξη γλυκαιμικής ρύθμισης HbA1C <7% (στις περιπτώσεις βέβαια νέων ή νεοδιαγνωσμένων διαβητικών ο στόχος είναι HbA1C <6,5%). Η HbA1C είναι εξέταση που αποτιμά τη γλυκαιμική ρύθμιση στους τελευταίους 2-3 μήνες.

Στην αντιμετώπιση του σακχαρώδους διαβήτη είναι καθοριστική η συμβολή των αλλαγών στις υγιεινοδιαιτητικές συμπεριφορές των πασχόντων, η υιοθέτηση της μεσογειακής διατροφής, η συστηματική φυσική δραστηριότητα (150 λεπτά μέτριας αεροβικής άσκησης /εβδομάδα, 2-3 συνεδρίες/εβδομάδα ασκήσεων αντίστασης και ενδυνάμωσης) ο υγιεινός ποιοτικά και ποσοτικά (6-8 ώρες ημερησίως) ύπνος, η συνεχής εκπαίδευση των ατόμων με σακχαρώδη διαβήτη και η υποστήριξη διαχείρισης του διαβήτη τους.

Βεβαίως εκτός των υγιεινοδιαιτητικών αλλαγών, συνήθως χρειάζεται και η προσθήκη φαρμακευτικών αγωγών. Σήμερα έχουμε στο θεραπευτικό οπλοστάσιο 10 φαρμακευτικές θεραπευτικές κατηγορίες (έναντι μόλις τριών πριν από 25 χρόνια). Εξ αυτών οι αγωνιστές GLP-1 και οι αναστολείς SGLT-2 είναι οι πλέον νέες και σημαντικές αγωγές. Κι αυτό γιατί εκτός της αντιδιαβητικής τους δράσης έχουν και καρδιοπροστατευτική και νεφροπροστατευτική δράση και κατ’ αυτόν τον τρόπο βοηθούν στην αντιμετώπιση των χρόνιων επιπλοκών του σακχαρώδους διαβήτη.

Σημειώνεται ότι στο πρώτο θεραπευτικό βήμα απόλυτος πρωταγωνιστής ήταν και παραμένει η μετφορμίνη. Οι λόγοι γι’ αυτό είναι πολλοί. Η μετφορμίνη παρέχει αποτελεσματικότητα, ασφάλεια, ανοχή και υπάρχει εκτεταμένη και πολύχρονη εμπειρία από τη χρήση της. Επίσης στη μελέτη UKPDS συσχετίστηκε με σημαντική μείωση όλων των χρόνιων επιπλοκών του σακχαρώδους διαβήτη. Οι οδηγίες ΕΔΕ 2024 εξακολουθούν να προτείνουν τη μετφορμίνη ως πρώτο θεραπευτικό βήμα σε όλους τους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.

Στο δεύτερο θεραπευτικό βήμα και αν το άτομο με σακχαρώδη διαβήτη δεν έχει ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου ή δεν έχει χρόνια νεφρική νόσο ή χρόνιες επιπλοκές, είναι δηλαδή ασθενής πρωτογενούς πρόληψης, προέχει η επιλογή αγωγών που θα αντιμετωπίζουν την υπεργλυκαιμία και την παχυσαρκία. Στις πρόσφατες οδηγίες (ΕΔΕ 2024 και ADA 2024) εκτιμάται ως εκ τούτου και προκρίνεται η ανάγκη γλυκαιμικής ρύθμισης και απώλειας βάρους με αντίστοιχες ισχυρές αγωγές. Για την επίτευξη ισχυρής γλυκαιμικής ρύθμισης προτείνονται οι αγωνιστές GLP-1 (και ιδιαίτερα η σεμαγλουτίδη ή η ντουλαγλουτίδη) και η ινσουλίνη, ενώ γίνεται ιδιαίτερη αναφορά από την ADA 2024 και για την τιρζεπατίδη (διπλός αγωνιστής GLP-1 και GIP). Για δε την απώλεια βάρους συνιστώνται κυρίως η σεμαγλουτίδη, η ντουλαγλουτίδη (από τους αγωνιστές GLP-1), η τιρζεπατίδη και η νταπαγλιφλοζίνη ή η εμπαγλιφλοζίνη (από τους αναστολείς SGLT-2).

Στην επιλογή της θεραπείας σε κάθε επόμενο θεραπευτικό βήμα, σύμφωνα με τις οδηγίες ΕΔΕ 2024, λαμβάνονται υπόψιν εκτός από την αποτελεσματικότητα, το κόστος και η ασφάλεια των αγωγών. Πάντως στα επόμενα θεραπευτικά βήματα γίνεται συνδυασμός αντιδιαβητικών αγωγών (με κυρίαρχη θέση στους συνδυασμούς των αγωνιστών GLP-1 και των αναστολέων SGLT-2) ή και προστίθεται ινσουλίνη.

Πολύτιμες κατευθυντήριες

Από διετίας προβάλλεται το τετράπτυχο θεραπευτικής δράσης για την πρόληψη των χρόνιων επιπλοκών του σακχαρώδους διαβήτη και ιδιαίτερα των καρδιαγγειακών. Οι πτυχές του θεραπευτικού τετράπτυχου είναι οι εξής:

– Η θεραπεία για τη διαχείριση της υπεργλυκαιμίας με επιλογή στρατηγικών που διασφαλίζουν αυστηρή γλυκαιμική ρύθμιση.

– Η επίτευξη και διατήρηση στόχων διαχείρισης βάρους για την επιτυχή απώλεια βάρους.

– Η διαχείριση και αντιμετώπιση όλων των παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου.

– Η επιλογή αντιυπεργλυκαιμικής αγωγής που διασφαλίζει καρδιονεφρική προστασία.

Στα τελευταία συνέδρια επισημαίνεται η αξία της δομημένης, συνεχούς αυτοπαρακολούθησης του σακχάρου από το άτομο με σακχαρώδη διαβήτη ώστε να συλλέγονται πληροφορίες που θα επιτρέψουν στον θεράποντα γιατρό να προσδιορίσει κατάλληλο θεραπευτικό σχήμα, να δώσει οδηγίες για την τιτλοποίηση της ινσουλινοθεραπείας, αλλά και να εκτιμήσει τη μεταβλητότητα γλυκόζης που σήμερα θεωρείται σημαντικός καρδιαγγειακός δείκτης κινδύνου. Ετσι, απαιτείται αυστηρή παρακολούθηση. Σήμερα ήδη υπάρχουν συσκευές συνεχούς καταγραφής σακχάρου με αναίμακτο τρόπο (π.χ., συσκευές με τεχνολογία Flash που κάθε 5 λεπτά προβάλλουν σε εφαρμογή στο κινητό την τιμή του σακχάρου) που διευκολύνουν τον ινσουλινοθεραπευόμενο ή ινσουλινοεξαρτώμενο άτομο να τροποποιήσει και να διορθώσει την δόση της ινσουλίνης που κάνει.

Εμφαση δίνεται επίσης στην ολιστική προσωποκεντρική φροντίδα και στον κύκλο αποφάσεων για την ασθενοκεντρική αντιμετώπιση του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 και στη συμφωνία μεταξύ γιατρού και ασθενούς για θεραπευτικό πλάνο με καθορισμό συγκεκριμένων στόχων.

Η ασθενοκεντρική θεώρηση θεραπείας εξασφαλίζει τη σωστή εξατομίκευση αγωγής και, κυρίως, την επιτυχή συμμόρφωση στη θεραπεία του ασθενούς, θέμα που πρέπει να είναι το πρώτο μέλημα των θεραπευτών, όπως αναφέρουν καταληκτικά και οι φετινές οδηγίες όλων των μεγάλων επιστημονικών εταιρειών.

Τα φάρμακα του κοντινού μέλλοντος

Σημειώνουμε στο πλαίσιο των μελλοντικών αντιδιαβητικών κατηγοριών τον διπλό αγωνιστή GLP-1/GIP. Ο διπλός αγωνιστής δρα στους υποδοχείς και των δύο ινκρετινικών ορμονών, των GLP-1 και GIP. Φαίνεται ότι αυτή η διπλή δράση διασφαλίζει σημαντική βελτίωση της ινσουλινοέκκρισης, άρα βελτίωση της υπεργλυκαιμίας και σημαντική απώλεια σωματικού βάρους.

Σε πρόσφατη δημοσίευση για την τιρζεπατίδη, έναν διπλό αγωνιστή GLP-1 και GIP, επιβεβαιώθηκαν οι εντυπωσιακές δράσεις του καινοτόμου αυτού φαρμάκου. Σε 40 εβδομάδες δράσης μείωσε τη γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη (HbA1C) κατά 2,4% και μείωσε το σωματικό βάρος έως 11,4 kg. Ηδη η τιρζεπατίδη έχει πάρει ένδειξη χορήγησης από το FDA και κυκλοφορεί στις ΗΠΑ. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν μόνο παρενέργειες από το γαστρεντερικό, οπότε αναμένονται με αυξημένο ενδιαφέρον τα αποτελέσματα των υπόλοιπων μελετών για οριστικοποίηση των εξαιρετικών αυτών δράσεων του διπλού αγωνιστή.

Επίσης, στα ευρωπαϊκά διαβητολογικά συνέδρια του 2021 και 2022 παρουσιάστηκαν πρώτα δεδομένα φάσης 3 από μια εξαιρετικά καινοτόμο αντιδιαβητική αγωγή την ιμεγλιμίνη, η οποία δρα στη μιτοχονδριακή κυτταρική λειτουργία και οδηγεί σε βελτιωμένη ιστική ινσουλινοευαισθησία, μειωμένη ηπατική παραγωγή γλυκόζης και αυξημένη ινσουλινοέκκριση. Στις μελέτες που παρουσιάστηκαν η αγωγή αυτή δεν φαίνεται να συνδέεται με ανεπιθύμητες ενέργειες. Ενώ στην πρόσφατα δημοσιευμένη μελέτη TIMES1 δείχθηκε, σε διάρκεια παρακολούθησης 24 εβδομάδων, ότι η ιμεγλιμίνη μειώνει σημαντικά την HbA1c (0,72%).

Εξελίξεις στο πεδίο της ινσουλινοθεραπείας

Πολλές είναι και οι αναμενόμενες εξελίξεις στον τομέα των ινσουλινών και της ινσουλινοθεραπείας. Ηδη το τελευταίο διάστημα έχουν προστεθεί στη θεραπευτική πραγματικότητα υπερταχείες (superfast) ινσουλίνες με ταχεία έναρξη δράσης και κορύφωση της δράσης αυτής μισή ώρα από την ένεσή τους, γεγονός που προσομοιάζει απολύτως με τη φυσιολογική έκκριση και την κινητική της ινσουλίνης μετά το γεύμα. Επίσης πρόσφατα δημοσιεύτηκαν εντυπωσιακά αποτελέσματα νέας εβδομαδιαίας δράσεως, βασικής ινσουλίνης με καλύτερη αποτελεσματικότητα δράσης από την 24ωρης δράσης ινσουλίνη.

Με τη βοήθεια της νανοτεχνολογίας δοκιμάζονται εξάλλου μορφές ινσουλίνης που θα επικαλύπτονται με νανοσωματίδια πολυμερή (και θα προστατεύονται από την πρωτεολυτική διάσπαση στο στομάχι) ώστε να μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα. Επίσης σε δρόμο ανάπτυξης είναι η ιστορία παρασκευής έξυπνων (smart) ινσουλινών που θα περιέχουν έναν «χημικό μεταφορέα ινσουλίνης», ο οποίος θα αποθηκεύει την ινσουλίνη στον υποδόριο ιστό και θα την απελευθερώνει μόνο όταν η αυξάνεται η συγκέντρωση της γλυκόζης στον ιστό. Ετσι, δεν θα χρειάζεται συνεχής μέτρηση της γλυκόζης και δεν θα απαιτείται προσαρμογή της ινσουλίνης στα γεύματα. Προφανώς, μέχρι την οριστική παρασκευή αυτών των ινσουλινών ο δρόμος είναι μακρύς αλλά όταν αυτή επιτευχθεί οι συνέπειες θα είναι συνταρακτικά θετικές.

Καινοτομία στη θεραπεία του διαβήτη τύπου 1

Το πεδίο στο οποίο υπάρχουν επίσης πολλές νέες εξελίξεις είναι αυτό της θεραπείας του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 1 και αφορούν κυρίως τις αντλίες και το βιοτεχνητό πάγκρεας. Πράγματι οι νέες αντλίες, διασυνδεδεμένες με τους αισθητήρες γλυκόζης, είναι πλέον στο επίκεντρο της νέας θεραπείας για τους διαβητικούς τύπου 1.

Οι νέες αυτές αντλίες έχουν τη δυνατότητα αναστολής χορήγησης της ινσουλίνης όταν οι πληροφορίες για το επίπεδο σακχάρου από τον αισθητήρα δείχνουν ότι υπάρχει κίνδυνος υπογλυκαιμίας. Με αυτή τη λειτουργία των νέων αντλιών μειώνεται σημαντικά ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας. Επίσης διαθέτουν (ενσωματωμένο) το κατάλληλο λογισμικό ώστε, εφόσον το άτομο με ΣΔ1 τις προμηθεύσει με κατάλληλα στοιχεία για το φαγητό, να μπορούν να προτείνουν τις μονάδες ταχείας ινσουλίνης που απαιτούνται για το συγκεκριμένο φαγητό.

Παράλληλα, προσεγγίζουμε ήδη τη φάση του υβριδικού τεχνητού παγκρέατος με πολύ εξελιγμένη τριάδα αισθητήρα γλυκόζης – λογισμικού – αντλίας. Με το υβριδικό τεχνητό πάγκρεας θα υπάρχει αυτοματισμός στη χορήγηση ινσουλίνης μεταξύ των γευμάτων και στη νηστεία, ενώ η συμμετοχή του ασθενούς θα είναι μόνο στα γεύματα (εδώ έγκειται το υβριδικό στοιχείο), όπου με τη βοήθεια της αντλίας θα ρυθμίζει την κατά περίπτωση απαιτούμενη ινσουλίνη. Με αυτά ως δεδομένα καθίσταται προφανές ότι πλησιάζουμε ολοταχώς προς το «ολοκληρωμένο κλειστό κύκλωμα», το βιοτεχνητό πάγκρεας στου οποίου το λογισμικό θα έχουν επιπλέον ενσωματωθεί και αλγόριθμοι για τα διάφορα γεύματα, έτσι ώστε να υπάρχει πλήρης αυτοματισμός λειτουργίας και χορήγησης ινσουλίνης από την αντλία καθ’ όλο το 24ωρο. Πρόκειται για μια συγκλονιστική εξέλιξη, καθώς αυτό που μέχρι πρόσφατα ήταν σχέδιο ετοιμάζεται να γίνει πράξη.

Το θέμα δημοσιεύθηκε στο περιοδικό ygeiamou #12 που κυκλοφόρησε με ΤΟ ΘΕΜΑ την Κυριακή 27 Oκτωβρίου.